目前仿制药仍具有良好的市场前景，创新药风潮更是让人趋之若鹜。事实上，无论是仿制药还是创新药，粉末直压工艺作为常规简单的生产工艺，生产过程简单，不必进行制粒、干燥，节能省时的同时更能降低工艺条件对产品稳定性带来的相关风险，节省生产成本，无论仿制药还是创新药都是优先选择的工艺类型，特别适用于进入人体后需要快速起效的药物。但粉末直压工艺也有其局限性，由于其简单工艺条件，使其对粉体的相关性质要求较高，粉体需有适当的粒度分布、密度、结晶形式、流动性以及可压性，以保证产品的含量均匀度、溶出度等关键质量属性能够满足要求，但因绝大部分辅料很难满足需要，因此在粉末直压工艺中，对辅料种类以及用法用量、原料药的处理方式以及关键工艺参数和关键工艺步骤的控制显得更加重要。下文主要针对粉末直压工艺常见问题进行探讨及改进措施。

1直压工艺特点及常用情况汇总

   国外约有40%的品种均采用粉末直接压片生产工艺，除了省去繁杂的工艺步骤，特别适用于对湿、热不稳定的品种外，更为了满足药物在人体内需要的释放机制，其次，对于仿制药而言，从参比制剂的崩解现象、处方组成，即可判断其溶出机制。粉末直压工艺有很多优点，适用范围广，以下列举项均为粉末直压适用情况。

①在介质中快速崩解或溶解型

其处方组成特点主要以水不溶性辅料为主，主要特征为：5min内即可崩解，手动触摸质地较软，各个取样点的溶出度RSD较小，一般加入崩解剂，在崩解过程中，水扩散进片剂骨架后，增强崩解作用，也有含有乳糖等水溶性辅料为主组成。

②需要快速吸收起效的药物，或者无特定要求者

工艺类型的选择有时取决于药物特性，有些药物进入人体后需要快速崩解并释放，使药物的血药浓度及时达到发挥其疗效的水平。例如一些直压工艺的品种，直接压片法较湿法制粒、固体分散体等工艺方法，片剂骨架内部拥有较多的孔道，当药物接触水后，水很快顺着孔道渗透，能够很快的崩解并释放药物。

③经原料药稳定性、原辅料相容性研究确定对湿、热敏感的药物

对于对湿热敏感的制剂，采用较为温和的工艺条件，可避免药物或辅料的降解，提高药品质量。

④仿制药而言，参比制剂研究指导产品开发的方向，参比制剂反向解析为粉末直压的药物

为了保证与参比制剂质量和疗效的一致性，优先选择相同的工艺类型和工艺过程。对于参比制剂显微镜下的崩解现象进行观察，包括显微观察、放大观察、直观观察，一般崩解为团状颗粒，为采取制粒工艺的药物。崩解成细粉末，为未经制粒，此外还可通过放大显微镜观察药物横切面的粗糙程度、拉曼光谱成像分析等手段进一步佐证工艺类型。

2辅料的筛选

上面提到了，对于粉末直压工艺对原辅料的各方面性质要求较高，辅料的筛选通常应在产品开发前进行充分研究。粉末直压常用辅料，填充型辅料包括各种型号的微晶纤维素、喷雾干燥的乳糖、磷酸氢钙二水合物、可压性淀粉、微粉硅胶等；常用的崩解剂包括羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素等，但作为崩解剂三大元的聚乙烯吡咯烷酮却不适合作为粉末直压工艺下片剂崩解剂，因为其很强的引湿性，会在片剂放置过程中经常出现片剂表面开裂的现象。此外，开发和生产过程中，有些品种的脆碎度很难满足要求，为了降低脆碎性，处方中会加入少量粘合剂，这些粘合剂应具有吸湿性较弱、流动性和可塑性好等特点，包括具有高粘合力，低溶液黏度的羟丙基纤维素类、聚维酮类等。填充型辅料为片剂主要辅料，用量最多且占比最大，最能影响辅料的流动性以及可压性，甚至可影响药物溶出度。良好的流动性是得到良好混合均一性的前提条件和基础，良好的可压性能够降低片剂脆碎性、不易成型性以及降低机械性能对片剂带来的风险，以下列举并介绍直压工艺常用的几种辅料填充剂及其相关特性。

1、微晶纤维素

可用于直压的微晶纤维素有很多种，不同厂家或型号微晶纤维素可能具有不同的密度、粒度分布、晶癖形态，通常密度大、粒度分布范围窄、晶癖形态趋近于圆形的微晶纤维素具有很好的流动性能。喷雾干燥的微晶纤维素，将增加微晶纤维素的孔隙率，改进微晶纤维素晶癖形态，从而增加其流动性、可压性。

2、乳糖

直压乳糖系列包括喷雾的干燥型、无水型、颗粒型，通常各种型号的乳糖的流动性能很强，基本均能满足直接压片工艺的需要，有时需要在压力较小的情况下，也会压出硬度较高的药片，呈现出较小的“排片力”，排片力较小的量变曲线是较为理想的，不仅能够节省能耗，还可以降低模具磨损，进而减少压片设备的维护合保养支出，选择合适乳糖型号亦很重要。

3、磷酸氢钙二水合物

磷酸氢钙二水合物在片剂处方中广泛应用，既可以作为辅料，又可作为补钙营养品。它是营养保健食品中应用较广泛的原料之一。由于其粗颗粒可压性好，流动性好，因而也用于药物制剂中。粗颗粒状的磷酸氢钙二水合物最主要形变机制为脆性断裂，从而降低了其应变的敏感性，使之更容易由实验室向工业生产应用转变。然而磷酸氢钙二水合物摩擦性强，压片时须使用润滑剂，例如含量为1 % w/w的硬脂酸镁或1 % w/w的硬脂酰富马酸钠。制药工业中应用的磷酸氢钙二水合物有二种粒径规格，磨细的产品主要用于湿法制粒或干法制粒,未研磨品或粗颗粒制品主要用于直接压片。

3直混工艺的常见问题及控制措施

1、直混工艺的一般流程

输入物料的物质属性：原料药PSD、原料药内聚性、粉末流动性，辅料PSD、辅料流动性、辅料松密度、辅料水分、辅料批间变异性；

直混工艺的工艺参数以及过程控制一般包括：混合机类型、加入顺序、混合机填充水平、转速、转数、增强杆开关、持续时间、出料方法、桶至料斗转移、环境（温度和RH）；

输出物料质量属性包括：混合物均匀度、混合物含量、混合物松密度、混合物流动性、混合物的可压性。

2、常见问题及改进措施

①混合工序中的混合均一性问题

由原料药用量或性质以及原辅料易产生分离影响药物混合均一性问题在直混工艺条件下存在挑战，常见的的问题及改进措施如下：

（1）对于极小规格药物，混合均一性以及单点含量难以达到限度要求的问题是个挑战，解决这样的问题可利用等量递增混合法，将原料药与部分辅料先进行混合，此部分辅料优先选择具有对原料药有吸附能力的、流动性能好的辅料，再取部分辅料与上一步骤混合好的粉末进行混合，最优等量递加的混合次数可根据最终混合均一性结果进行筛选，再投入至混合机中混合。

（2）对于极大规格的药物，存在由原料药自身流动性问题影响混合均一性。解决这样的问题一般将原料药进行预处理（粉碎或过筛）合理改变其粒度分布以及晶体的外貌形态，从而增加流动性；另一方面，可通过改变辅料的加入顺序，先将原料药与处方中的助流剂混合，降低颗粒间的摩擦力，增加流动性，再加入其他辅料，确保制剂生产可持续性、混合的均一性。

（3）对于原辅料产生分离的品种，直压工艺过程中经常遇到，在混合机下料或压片过程中，在药物混合处理操作中有三个主要的分离机制，这三个机制是：过滤分离（物料颗粒粒度必须足够大，典型>100μm、组分平均微粒直径的最小差异应在1.3：1之间、微粒间存在相对运动）、流化分离（物料颗粒粒度大部分<100μm，流化可通过气体反流的方式发生）、粉尘分离（物料颗粒粒度大部分<50μm），分离是否发生，分离到什么程度，涉及哪一个机制取决于混合物的特征，并且和碰到的条件有关，影响其分离趋势的因素主要有：API的粒度分布、微粒的密度、微粒的外形、微粒的弹性、混合物的黏聚强度、静电效应。在生产过程中，混合工序、总混工序或者压片工序中如若发生原辅料的分离，可先判断其分离的机制，主要采取措施如下：

使原料药、辅料的粒度分布、密度差异合理化对原辅料体貌形态进行筛选

静电吸附、原辅料的黏度强度可能对混合均匀一性产生不良影响，相反亦可利用原辅料的黏聚强度、静电效应特性，结合混合工艺条件，使原料吸附在辅料表面，将更有利于混合均匀。

②下料过程中存在的问题

无论采用何种类型的混合机，均涉及粉末下料过程，下料过程如果操作不当，可能会导致原辅料的分离，甚至影响下料后粉体的整体含量，主要注意两个方面：

下料方式

直混下料，粉末颗粒之间处于离散状态，下料过程是原辅料与空气的快速置换，容易造成粉末飞扬现象，影响粉末的含量均匀度。选择合理的下料方式显得至关重要。在漏斗式混合机中，粉体下料的机制是靠重力的作用，从下料口流出，下料口一般会配有下料挡板，可通过调节挡板角度控制粉体下料速度，同时在下料口底端让粉末研袋子或桶的内壁慢慢滑下，避免粉尘飞扬。一些品种为了混合过程更加充分选择制粒机通过机械力进行混合，下料方式则通过搅拌转动的离心力的作用，从下料口流出，操作过程中可调节搅拌桨的转动速度水平或将机械下料改为手动下料的方式，避免粉尘飞扬。

下料后粉体含量

对于直混工艺，下料后粉体含量往往出现问题，遇到这样的问题，需要从多个角度综合判断，例如制剂工艺过程、取样器的类型、取样方式和取样量、转移和配制方式、检测称样量等因素均有可能影响含量的测定结果，以下从不同角度对含量偏低原因进行分析，并提供一些类似问题的解决手段。

从制剂工艺角度分析，容易导致下料后粉体含量降低因素包括一般包括总混下料后接收袋的种类、下料方式、取样器的类型、取样方式和取样量。物料在混合机内旋转，会产生静电效应，增加原料药的静电吸附能力，接收袋选择不当，使其与原料药发生静电吸附，导致下料后粉体整体含量偏低。这种情况的解决办法可以开展正常使用的袋子以及具有抗静电吸附能力的袋子下料后含量的对比研究，必要时比较下料后含量均匀度情况，另一方面，粉末飞扬现象在工艺条件摸索和过程控制时需加以关注并控制其发生，以免对结果造成影响，干扰判断。

从取样过程角度分析，不同取样器的材质各不相同，有些取样器可与原料药或辅料一些成分发生吸附作用，从而影响检测结果，一般可通过装有聚四氟乙烯材质取样器与普通取样器对比研究。此外，取样量的多少可能也会影响含量结果，放大的取样量往往降低测量误差。

从分析检测角度分析，分析检测的称样量可根据产品规格进行筛选考察，确定最佳的检测称样量，二次转移等因素都能够导致含量检测产生偏差。对于工艺员称量后分析员再称量的二次转移模式，是生产中常用的含量检测方式，但是二次转移取样称量的过程可能导致原辅料的分离，从而对检测结果产生影响，如这种方法不适用，还可以采用将不同位置点的样品收集在固定容器中，直接溶解并稀释后，测定其含量，保证含量检测的准确性。

③压片过程中存在的问题

压片机下料斗

当物料投放至压片下料斗过程中，压片前期、压片中期、压片后期的含量波动很大，原料药发生了离析或分离，可对供料靴的过程控制点、工艺参数以及搅拌器类型进行考察，例如是否需要开启供料靴使内部呈负压状态后进行投料，投料时应避免粉末飞扬；是否需要对供料靴内搅拌器的类型包括棒形或刀形进行筛选；是否需要对供料靴转速水平进行考察，根据每个品种的特点，来采取适当的过程控制措施以及工艺参数，来确保产品质量。

压片机关键工艺参数

当压片机开始生产模式后，生产速度越慢，离析的程度就会越严重，此种情况需要特别注意压片时间的合理性，在不影响制剂性能前提下，应在最短的时间内完成压片，但固体粒子固化时，首先固体粒子间空气体积减小，粒子重排，粒子变形，塑性流动进入粒子间隙，最后塑性变形导致的粒子间键的形成，应注意的是，生产速度过快，则可能出现顶裂、裂片、龟裂、斑点、磕边等问题，不合理的生产转速亦将会放大处方方面带来的问题，此外随着压片速度、预压压力、冲头深度或片厚的增加，弹性能量大幅增加，塑性能量小幅增加，应力松弛后，增加了裂片、顶裂、裂缝的可能

结束语：粉末直压工艺作为最方便、简单的工艺类型，但也同时带来许多产品开发、生产过程中的问题，这些问题亦需要得到产品开发者充分的重视，研究过程应充分且详细，筛选并优化出合理的处方组成以及关键工艺参数和过程控制手段，保证产品质量。